本研究では、分子動力学（MD）計算において広く用いられるGeneralized-Born/Surface-Area (GB/SA)モデルの問題点の解明に取り組んだ。まず、従来の研究で成功を収めてきたリガンド-蛋白質分子結合への適用のみならず、より大きな蛋白質分子間結合にGB/SAモデルの適用範囲を拡張した。GB/SAモデルには蛋白質分子間結合を過剰安定化する問題があることが当研究室の先行研究で明らかになったが、本研究では、well-tempered metadynamics（WT-MetaD）の導入によって先行研究の統計精度を格段に向上させ、SAモデルの表面張力係数を小さくする、あるいは負に反転させることによって過安定化の問題が解消し、GB/SAモデルを蛋白質分子間結合に適用できることを示した。次ぎに、WT-MetaDで得られたexplicit water中でのbarster-barnase系の多数のスナップショット構造を用いて蛋白質-蛋白質、蛋白質-水、水-水の３つに相互作用エネルギーを分割し、過安定化の物理的原因を解明した。蛋白質分子のように大きな分子の場合、分子内部の埋もれ原子による蛋白質間van der Waals（vdW）引力への寄与の累積が大きくなる。これに対抗するはずの埋もれ原子と水間のvdW引力の累積の考慮がAMBER等のGB/SA計算では実質的に欠落しており、これが結合過安定化の原因となっていることが分かった。水和エネルギーの非静電項におけるvdW相互作用の寄与が大きく、この寄与に対応する負の実効表面張力係数を考慮することで結合過安定化が解消できることを示した。安定化に寄与する疎水性相互作用についても枯渇相互作用の定量化によって表面張力係数への寄与を解析した。